基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的其发展

肠促大肠素（Incretin）是一类在肉类营养可作质诱导下，由肠十二指肠内黏液肝细胞催化黏液的孕酮，可通过推动β肝细胞的大肠岛素黏液、减缓α肝细胞不须要的大肠升淀粉素黏液、在短期内十二指肠排空及减缓嗜睡等多个捷径参与机血淀粉稳态恒定。

在过去的十年里，基于肠促大肠素的病人制剂，都有大肠高血淀粉素样胺 1（GLP-1）亚基低剂量和二胺基胺酶（DPP-4）抑必要成分，改善了对 2 改型高血压的整体管理。迄今的病人选择都有长效 GLP-1 亚基低剂量、GLP-1 小分子和基本大肠岛素以固定比例组合的混合必要成分以及牙龈拔除的可曾一度输注 GLP-1 亚基低剂量的微改型渗透泵。

愿景，静脉低剂量或排泄 GLP-1 小分子或许视作现实。此外，静脉低剂量促 GLP-1 黏液剂如通过 G 蛋白质衍生可作亚基、核法尼醇 X 亚基（FXR）以及 G 蛋白质衍生可作胆汁酸酪氨酸亚基（TGR5）迄今仍在深入研究阶段性。

GLP-1 与其它十二指肠肠孕酮如 YY 胺、大肠高血淀粉素、十二指肠泌素、依赖性促大肠岛素（GIP）、肠促大肠酶胺、大肠泌素，血管活性肠胺（VIP）以及卵巢腺苷酸环化酶酪氨酸胺（PACAP）的结合确实减少 GLP-1 降高血淀粉和腰围的畸变。基于肠促大肠素病人在其它应用领域的应用也受到越来越多的关切，如 1 改型高血压、淀粉代谢物异常、淀粉尿病、多囊卵巢性疾病、非酒精性糖类性肝病（NAFLD）和非酒精性糖类败血症（NASH）、甚至神经元帕金森氏症病因等特别。

因此，在愿景几年基于肠促大肠素的病人确实非常仅限于 2 改型高血压。这文中是 Diabetologia 华尔街日报「愿景 50 年」活动评论第四部里的一篇，以圣诞节 Diabetologia 华尔街日报创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促大肠素病人的「以前世和结缘」

基于肠促大肠素病人的拓展是降淀粉原先制剂基本深入研究非常成功且具有代表性的例子。在生理深入研究里发掘出，静脉低剂量和静脉低剂量后大肠岛素黏液的减少量相同，随后发掘出这一现象的考量是肠促大肠素 GIP 和 GLP-1 的关键作用。深入研究者催化和化学催化了这些胺孕酮并通过静脉低剂量至 2 改型高血压高血压，由此发掘出了 GLP-1 的降淀粉活性。后来，DPP-4 抑必要成分被推定为提高不可逆 GLP-1 的必要捷径。

今天，有相同类改型的 DPP-4 抑必要成分可以应用于，尽管其在结构上和解毒代物理现象或多或少区别，但这些里间体的解毒效学适应性和外科大体上相似。各种 GLP-1 小分子已采用相同的延长模式（如交换、胆固醇侧链、吡咯衍生可作大分子以及化学催化基于微球的缓效必要成分）。

一般而言，GLP-1 小分子可以分为短效（主要高度集中餐后血淀粉）和长效（24 小时具备活性、主要高度集中空腹血淀粉及减低餐后血淀粉波动）两种必要成分。相同 GLP-1 小分子和 DPP-4 抑必要成分的适应性使得基于肠促大肠岛素的病人非常与众不同。

基于肠促大肠素病人的以无疑：迄今必须见到的

GLP-1 亚基低剂量应用领域都只的拓展主要集里在长效必要成分（即每周或更是长一段时间低剂量一次）和更是加便捷的给解毒系统会及低剂量笔设备。迄今，各种一周一次 GLP-1 亚基低剂量之以前被购进或处于外科次检测阶段性。鉴于其病人玻璃窗宽广，判别为降淀粉效果和十二指肠肠十二指肠副关键作用之间的适度，相比现有的里间体，愿景的长效 GLP-1 亚基低剂量大幅度提高治果而副关键作用减低似乎不太确实。

其它都有牙龈拔除的微改型渗透泵，必须年中 6 个月或更是长一段时间释放艾塞那胺。另外，有些国家有 GLP-1 小分子和基本大肠岛素以固定比例混合的组合剂。这种混合必要成分与个别里间体相比占优势在于整体上能更是好地高度集中淀粉化血红蛋白质（HbA1c）且较 GLP-1 亚基低剂量单解毒病人舒服副关键作用造显现出不下更是高。

与开发设计长效里间体/必要成分的原先趋势相较应，进一步探究其病人以前瞻性甚至短效 GLP-1 小分子对于高度集中餐后血淀粉也将视作热点。愿景里间体的半衰期较短效必要成分更是短仅 1 ~2 h，这些里间体确实作为长效 GLP-1 亚基低剂量或小分子对基本大肠岛素病人的补足。短效 GLP-1 小分子的一个缺点是舒服和腹痛的造显现出不下很高。迄今，一周一次的静脉低剂量 DPP-4 抑必要成分也正试图深入研究里。

基于肠促大肠素病人的以无疑：迄今还仍未见到的

给解毒的原先捷径

静脉低剂量 GLP-1 必须基本上使血淀粉恢复正常，且 GLP-1 小分子具有较佳的降血淀粉畸变，但皮射仍没法使许多高血压血淀粉恢复正常。经过DPP-4 抑必要成分病人，HbA1c

其它给解毒作法都有：排泄必要成分，但肺部里 GLP-1 的局部增殖畸变确实限制这种作法；口腔或直肠给解毒，过去之以前或多或少探究，但不太确实在外科实践里应用；GLP-1 直接进入生理循环系统会（如腹腔或静脉低剂量）的给解毒捷径在愿景确实必需进一步探究。

减慢不可逆 GLP-1 黏液是愿景值得探究的手段。迄今针对肠十二指肠 L 肝细胞 G 蛋白质衍生可作亚基（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的手段并不一定必须高度集中血淀粉，但高度集中血淀粉必要的里间体安全性差。其它选择都有营养预负荷，主要是蛋白质质成分。事实上，失眠开刀后不可逆 GLP-1 电导不下减少了约 5 – 10 倍，这倾向支持诱导不可逆 GLP-1 黏液的基本概念，但是迄今还仍未发掘出理想的诱导 L 肝细胞黏液 GLP-1 的作法。

可以似乎，在愿景 50 年，分子生可作学确实达致一个为广泛的外科应用高度。通过分子生可作学技术开发，大肠高血淀粉素原通过分子生可作学技术开发（如利用腺病毒）转移到其它类改型的肝细胞确实会导致不可逆 GLP-1 黏液增多。

GIP 亚基低剂量和拮抗剂

由于其必须减慢餐后诱导大肠岛素黏液的生理关键作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降淀粉制剂。然而，相同于 GLP-1，GIP 在 2 改型高血压高血压里促大肠岛素黏液关键作用非常突出，甚至有报导 GIP 必须减少大肠高血淀粉素高度。在高血淀粉动可作模改型里，化学修饰的 GIP 小分子具有一定的降血淀粉畸变，但并很难在 2 改型高血压高血压里开展检测。

同时，在啮齿类动可作模改型里，GIP 拮抗剂必须改善大肠岛高雅阻挠淀粉尿病拓展，但同样地，这类化可作也尚能仍未在高血压或淀粉尿病高血压里开展检测。鉴于 GIP 在推动大肠岛素黏液和糖类沉积特别不存在部分显然的畸变，我们没法肯定 GIP 亚基低剂量或拮抗剂能充分发挥病人关键作用。

双/亚基

除了 GLP-1 ， GIP 和其他胺类孕酮也有降淀粉关键作用。在动可作模改型里，酪氨酸大肠高血淀粉素亚基必须改善淀粉尿病和大肠岛素顽强抵抗。虽然 GIP 和大肠高血淀粉素在 2 改型高血压和淀粉尿病高血压里的外科病人里似乎并很难乏善可陈造出足够的确凿证据，但在不久的将来这些孕酮与 GLP-1 联用确实视作一种原先的病人手段。通过产生混合胺，各种亚基可以亚基酪氨酸或阻断。如十二指肠泌酸恒定素不仅能酪氨酸 GLP-1 也能酪氨酸大肠高血淀粉素亚基。混合胺的催化使制剂对相同亚基的亲和力二阶。

三重低剂量可关键作用作 GLP-1、GIP 和大肠高血淀粉素亚基。并不一定来说，合组胺的关键作用应不错，然而，由于群体孕酮关键作用的重复性以及每种胺副关键作用的叠加，调整混合胺在结构上使腰围和血淀粉高度集中达致最佳效果仍具有一定的过关斩将。另外的一个过关斩将是外科以前深入研究向外科深入研究的过渡，由于不存在可作种的区别，在生理里必需调整与相同亚基亲和力之间的适度以达致最佳效果。

来自肠十二指肠的其它制剂病人不可逆

尽管 GIP 和 GLP-1 已被推定为众所周知的具有肠促大肠素关键作用的孕酮，其它肠十二指肠来源的可作质也参与了淀粉和能量稳态恒定，从而视作愿景的病人不可逆。如来源于 L 肝细胞的孕酮胺 YY（PYY）具有较佳的减缓嗜睡的畸变，确实为病人淀粉尿病和 2 改型高血压提供另外的捷径。显然，由十二指肠ε肝细胞黏液的生长素，必须推动饥饿。

因此，拮抗生长素的关键作用确实视作降高腰围的必要手段。其他十二指肠肠孕酮，如十二指肠泌素、大肠泌素、胆囊收缩素、血管活性肠胺以及卵巢腺苷酸环化酶酪氨酸胺在生理电导不下下可以诱导大肠岛素黏液。因此，并不一定这些孕酮可以用作 2 改型高血压的病人。

都只有深入研究指造出，高电导不下胆汁酸与 GLP-1 电导不下减少和血淀粉改善有关，确实是通过依赖性肠十二指肠内黏液 L 肝细胞的 FXR 和 TGR5 充分发挥关键作用。因此，这些亚基也确实视作通过减少 GLP-1 的黏液达致病人目的的潜在不可逆。之前，越来越多的确凿证据指造出肠十二指肠肠道的扭转必须影响大肠岛高雅和代谢物。因此，恒定肠十二指肠细菌的组成也确实视作愿景 2 改型高血压的病人手段。

从失眠开刀病人充分里发掘出的制剂病人手段

有大量 2 改型高血压高血压通过牙科使高血压缓解，因此，有医师提造出牙科可以作为 2 改型高血压高血压甚至一些病态淀粉尿病高血压的不利于的病人手段。但考虑到介入病人围开刀期的死亡不下高风险、转化成过多及其它肝硬化，我们非常认为在愿景 50 年失眠开刀将之前拓展视作一种为快速发展病人大作法。然而，迄今的失眠开刀必须指导以后的深入研究，即复制术后体内的的孕酮变动情况的制剂病人手段。

到迄今为止，深入研究重点在于肠促大肠素 GIP 和 GLP-1。探究失眠开刀后高血压缓解的的系统确实有利于准确其它潜在的保守病人手段的考量。这些的系统都有十二指肠肠孕酮黏液的扭转、十二指肠肠十二指肠转化成和胆汁酸黏液以及肠十二指肠肠道的变动。此外，肠十二指肠黏液的肝细胞因子，如成纤维肝细胞激素 19 和 21，确实依赖性失眠开刀后血淀粉的改善。应用于生理学作法找到开刀导致其它因子的变动确实会进一步帮助改善血淀粉和腰围。

基于肠促大肠素病人的安全问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 亚基低剂量）的曾一度安全性，引发大肠腺炎、大肠腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项实验里）的潜在高风险早报道。然而，在这特别数据之前仍表明造出良好的高风险收益比。

基于肠促大肠素病人的愿景化学疗法

迄今，基于肠促大肠素的病人主要仅限于 2 改型高血压，但各种深入研究之以前表明造出这些制剂在其它化学疗法特别有非常大片的以无疑。基于肠促大肠素病人愿景的一个准确化学疗法为淀粉耐量受损（IGT）或空腹血淀粉受损（IFG）。早报道对于淀粉尿病和淀粉代谢物受损的群体，GLP-1 亚基低剂量必须预防高血压的引发，病人一段时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模次检测示意 DPP-4 抑必要成分对淀粉代谢物紊乱的群体有潜在的有益于。但 IFG 或 IGT 并很难公认为真正的癌症，因而也很难常规的制剂病人指征，这也是这类群体制剂病人的主要阻碍。鉴于高血压和 IFG/IGT 的判别或多或少认知，这种较绝对的分类法作法在愿景必需自省。

妊娠期高血压病史的男士、多囊卵巢性疾病男士、其它 2 改型高血压的高危群体以及另一类癌症 NAFLD 和 NASH 也确实从肠促大肠素病人里预见。

迄今，淀粉尿病的引发和风靡一时之以前达致了风靡一时病的程度。GLP-1 亚基低剂量都只在部分国家被批准用作病人淀粉尿病，以后也有更是多这特别的应用。GLP-1 亚基低剂量现有的剂量和剂改型能否降高腰围将证明其为淀粉尿病的终身病人作法。这种病人的潜在有益于（曾一度腰围降高、阻挠高血压和高血压肝硬化都有肠胃事件）需在大改型外科实验里进一步验证。但癌症晚期的群体乏善可陈造出的有益于确实非常在晚期组织受损之以前拓展到凋亡时造显现出。

都只的一些深入研究指造出，可以作为 1 改型高血压高血压大肠岛素病人的来进行病人改善高血压血淀粉高度集中。这种合组病人在愿景 50 年是否必须之前应用于还将取决于在其它特别是否或多或少改进，如免疫病人或闭环大肠岛素给解毒系统会。

基于肠促大肠素病人的各种肠胃结局的深入研究迄今正试图开展。如果这些深入研究结果表明有肠胃特别的预见，即使血淀粉很难突出区别，基于肠促大肠素的制剂确实在冠心病病人里应用为广泛。然而，到迄今为止同步进行的肠胃结局次检测仍未表明造出 DPP-4 抑必要成分有突出的心脏保护关键作用，部分考量确实是深入研究设计、病人选择和次检测持续一段时间的局限性。曾一度病人或 GLP-1 小分子是否也乏善可陈如此现在还尚能不一致。

之前，神经元帕金森氏症病因愿景确实视作基于肠促大肠素病人的一个化学疗法。大量的深入研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经元帕金森氏症癌症的动可作模改型里组织学和基本功能给予改善。都只，也有报道帕金森病高血压的记忆和运动障碍也或多或少改善，从而示意基于肠促大肠素疗法在这一应用领域的病人以前瞻性。

如何进一步提高肠促大肠素应用领域今后的深入研究？

自 GLP-1 首次推定为大肠岛素促泌剂已过去 30 年。许多生理学的认识和病人作法来自于一些基本深入研究。然而，有关 GLP-1 为广泛的生可作学畸变里许多原先问题将在愿景给予解答。愿景 50 年，我们希望见到更是多基于 GLP-1 及相关胺适应性的病人作法，随着化学疗法的范围扩大而不必以外降淀粉病人，根据高血压的必需选择最佳的病人作法。过去之以前造显现出了许多令人惊叹的结果，愿景一些意料之外的发掘出确实更是加推动该应用领域的进一步拓展。

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总编辑： 杨茜